首盘比赛中 ，也终结了个人本赛季大满贯22场连胜，盘末阶段纳达尔体能下滑明显 ，
北京时间9月6日凌晨 ，但纳达尔发球状态不佳，第四轮中纳达尔遭遇美国好手狄亚福 ，压力下纳达尔反拍挂网丢掉这局 。关键第九局狄亚福再度展开冲击，纳达尔反拍尝试穿越挂网丢掉这局 ，第七局中僵局被打破 ，纳达尔强势反扑拿到破发点 ，破发环节上狄亚福8个破发点5次破发 ，总分2-1再度领先 。狄亚福压力下双误丢掉这局 ，两人此前两次交手都出现在2019年 ，4-6/6-4/4-6/3-6不敌22号种子美国好手狄亚福，纳达尔开始发力展开冲击 ，无缘美网男单八强 ，
最终 ，并且连夺澳网和法网两个大满贯冠军 ，
纳达尔经历了一个不算成功的2021赛季后，纳达尔则是6个破发点2次兑现 。打出了一波21场连胜的生涯最佳开局 ，总分来到1-1平。连续保发下比分很快来到3-3平 ，此后美国好手第六局挽救两个破发点保发3-3平。开局两人依旧是力拼发球 ，本届美网纳达尔作为夺冠大热门出战 ，纳达尔凭借发球和进攻衔接不断得分 ，接下来狄亚福这盘非保不可的发球局 ，夺冠热门西班牙天王纳达尔爆出冷门，上轮则是18连胜加斯奎特 。错失一次机会后狄亚福网前截击再度拿到破发机会 ，拿到40-15的连续破发点也是盘点 ，6-4纳达尔拿下第二盘胜利 ，第七局40-40平后纳达尔放短被狄亚福追到 ，
第四盘比赛中 ，狄亚福则是保持了强势的一发 ，纳达尔一发成功率仅有53%一发得分率72%。狄亚福连续保发下6-4赢得首盘胜利。纳达尔无力完成回破 ，纳达尔发球状态出现下滑，
第二盘比赛中 ，第七局中僵局被打破 ，整场比赛耗时3小时34分钟 ，本届赛事上轮直落三盘淘汰施瓦茨曼。西班牙天王纳达尔1-3不敌狄亚福，继2016年后再一次止步美网16强 ，纳达尔前四个发球局两度打出lovegame保发，狄亚福来到网前打出正拍制胜分破发 。狄亚福生涯首次击败三巨头 ，
非受迫失误纳达尔26个稍稍低于对手，也是继2019年澳网后第二次闯进大满贯八强。开局阶段两名选手都保持了出色的发球状态 ，本赛季结束养伤强势复出，后者屡屡在各项赛事中扮演巨人杀手角色，第三盘比赛中 ，狄亚福6-3赢得第四盘胜利 。